肝X 受体（liver X receptor ，LXR ）是核受体超家族的成员之一，人LXR 最早是由Willy 于1995 从肝cDNA 文库分离得到，因在肝脏表达丰富而命名。近年来随着LXR 内源性配体的发现和分子结构与功能研究的进展，人们对LXR 生物学功能的了解有了长足的进步。LXR 作为一种氧化固醇激活的核受体，参与机体多种生理活动的调节，包括胆固醇的代谢和转运、脂肪的形成、糖原异生和炎症等过程。在心血管疾病的基础研究中LXR 与动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤及心肌重构关系密切，是近年来的研究热点之一。

　　一、 LXR 的结构、分型及分布

　　LXR 具有典型的核受体结构，即氨基端配体非依赖的转录活化域（AF-1 ），DNA 结合域（DBD ），铰链区，配体结合域（LBD ），羧基端配体依赖的转录活化域（AF-2 ）等。DNA 结合域包含了一个高度保守的锌指结构，能识别靶基因上的特异序列LXR 反应元件（LXRE ）并与之结合，启动靶基因的转录，从而发挥基因调控作用。LXRE 是由AGGTCA 组成的重复序列，中间间隔4 个或1 个碱基，称为DR4 或DR1 。LBD 能和特异性配体相结合，AF-2 可通过与辅激活物（co-activator ）或共抑制复合物相结合介导受体的活化或抑制，从而进一步调控下游靶基因的转录。LXR 包括LXRα （NR1H3 ）和LXRβ （NR1H2 ）两种同源亚型，二者的DNA 结合域和LBD 大约有77% 的氨基酸序列同源，并有相同的内源性配体。LXRα 主要分布在肝脏、脂肪组织、巨噬细胞、小肠、肾脏等，LXRβ 则广泛表达于全身各组织中。

　　二、 LXR 的配体和转录调节模式

　　研究显示LXR 的内源性激动剂是羟固醇和某些甾醇，主要包括22 （R ）-hydroxycholesterol 、20 （S ）-hydroxycholesterol 、 24 （S ）-hydroxycholesterol 、 7α-hydroxycholesterol 、27-hydroxycholesterol 和24 （S ）， 25-epoxycholesterol 等。LXR 的人工合成激动剂有T0901317 、GW3965 、GW6340 和LXR-623 等。其中T0901317 是基础研究中应用最多的合成激动剂，但在高浓度条件下还可以激活孕烷X 受体（pregnane X receptor ，PXR ）和法尼醇X 受体（farnesoyl X receptor ，FXR ），最近有报道称T0901317 也是维甲酸相关孤儿受体（retinoic acid receptor-related orphan receptors α and γ ，RORα 和RORγ ）高效抑制剂。与T0901317 相比，GW3965 对LXR 的激活作用更特异，GW6340 主要选择性激活肠道内的LXR 。LXR-623 是口服可吸收并且首个被用于人体试验的合成激动剂。选择性激动LXRα 或LXRβ 的配体尚处于研究阶段，WYE-672 可能是选择性作用于LXRβ 的合成激动剂。和大量LXR 激动剂研发应用相比，LXR 的拮抗剂研究并不多，天然拮抗剂有5α ，6α-epoxycholesterol 、7 -cetocholesterol-3-sulfate ，合成拮抗剂包括22 （S ）-hydroxycholesterol 、CSK2033 等。

　　LXR 被羟固醇或人工合成激动剂激活后需与视黄醇类X 受体（RXR ）结合形成异二聚体，方具有转录因子活性。LXR/RXR 异二聚体通过与靶基因中LXRE 结合通过反式激活或反式阻遏两种方式调节基因的转录。LXR 对靶基因的反式激活过程如下：（1 ）当配体缺乏时，辅阻遏物（co-repressor ）- 核受体协同抑制因子（NCoR ）或维甲酸和甲状腺激素受体沉默介导因子（SMRT ）与靶基因启动子LXRE 上的LXR/RXR 受体结合，此途径由组蛋白脱乙酰基酶介导。（2 ）当配体与LXR 或RXR 结合后诱导构象改变，使辅阻遏物解离，特异的辅激活物，例如激活信号辅整合素（ASC-2 ），结合到AF-2 功能域，激活靶基因的表达，产生基础转录。当辅激活物不断被募集到活化的LXR/RXR 上，靶基因的转录最终被完全激活。LXR 对靶基因的反式阻遏作用来自于LXR 受体的翻译后修饰，包括磷酸化、SUMO 化（SUMOylation ）、泛素化（ubiquitination ）修饰等。其中对SUMO 化修饰的研究较多，配体激活LXR 后在SUMO 化连接酶作用下进行共价修饰，再与靶基因上的NCoR-SMRT 辅阻遏复合体结合抑制基因转录。LXR/RXR 异二聚体可被LXR/RXR 的配体单独或共同激活，而且共同激活时受体的作用相互叠加。LXR 通过上述途径参与调控机体的各种生理过程。

　　三、 LXR 与动脉粥样硬化

　　脂质代谢异常和血管壁的慢性炎症反应是动脉粥样硬化发生和发展过程中两大重要特征。致动脉粥样硬化性血脂代谢紊乱主要包括血浆中胆固醇、低密度脂蛋白（LDL ）异常升高和高密度脂蛋白（HDL ）减少。研究显示LXR 是机体保持胆固醇相对稳定的关键感受器和调节因子。在心血管系统中LXR 可调控胆固醇逆向转运即将细胞内过多的胆固醇通过血浆HDL 转运至肝脏转化、清除从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。大量研究证实激活LXR 可以增强胆固醇逆向转运中关键靶基因三磷酸腺苷结合盒转运蛋白（ATP-binding cassette ，ABC ）家族成员ABCA1 、ABCG1 、ABCG5/G8 及载脂蛋白E （ApoE ）、脂蛋白脂酶（LPL ）的转录表达。LXR 也诱导胆固醇酯转运蛋白表达，包括磷脂转运蛋白（PLTP ）和胆固醇酯转运蛋白（CETP ）促进胆固醇的逆向转运和肝内清除。在肝脏中LXR 可上调肝细胞胆小管面的ABCG5 、ABCG8 和胆管上皮内ABCA1 的表达，促进胆固醇从肝细胞向胆汁中分泌。在肠上皮细胞，LXR 也能增加ABCG5 、ABCG8 等的表达，减少肠道对饮食中胆固醇的吸收。而在LXR 基因敲除的ApoE （-/- ）小鼠中发现胆固醇逆向转运被削弱，动脉粥样硬化加重，亚型分析显示LXRa 在逆向转运中起主要作用，LXRβ 作用较弱。由此可见激活LXR 可以从减少胆固醇的吸收利用、增强外周组织逆向转运及促进肝内转化、清除多方面降低血浆胆固醇水平从而能有效抑制动脉粥样硬化脂质斑块形成和发展。

　　另一方面，激活LXR 可以抑制血管壁巨噬细胞的炎症反应从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。研究发现在巨噬细胞中激活LXR 可以减少大肠杆菌和脂多糖介导的促炎细胞因子表达，包括白细胞介素-6 （IL-6 ），诱导型一氧化氮合酶（NOS ）、环氧化酶一2 （COX-2 ），相反LXR 基因被敲除后失去对脂多糖促炎反应的抑制作用。进一步研究发现LXR 的抗炎作用是通过反式阻遏作用抑制核因子-κB （NF-κB ）信号通路，继而抑制了其调控的靶基因的表达。也有学者发现在炎症过程中，短期激活人巨噬细胞中的LXR 可以明显降低由脂多糖诱导的炎症反应，但LXR 激动剂预处理达48h 后，炎症反应反而会增强。这提示过度激活LXR 可能会使细胞转向促进炎症因子表达，使内环境中促炎和抗炎力量保持相对均衡。人巨噬细胞中髓过氧化物酶（MPO ）也是LXR 的靶基因，MPO 通过产生自由基和多种炎性物质，促进斑块形成和不稳定性增加，加速动脉粥样硬化进展，活化的LXR 可与MPO 启动子上Alu 受体反应元件结合从而减少MPO mRNA 的转录表达。体内、外实验显示LXR 还可以抑制巨噬细胞内基质金属蛋白酶-9 （MMP-9 ）基因表达，减少粥样斑块基质的降解，增加斑块稳定性。

　　此外在血管内皮细胞中激活LXR 不仅能上调ABCA1 和ABCG1 表达还可以促进丝氨酸/ 苏氨酸激酶Akt 和内皮型一氧化氮合酶（eNOS ）的磷酸化，增加一氧化氮表达，改善血管舒缩功能并抑制斑块形成。在动脉粥样硬化动物模型中还发现同时给予LXR-623 和辛伐他汀对抑制斑块形成和稳定斑块的作用优于单独给药，表明二者在抗动脉粥样硬化方面可以发挥协同作用。由此可见，具有调脂、抗炎等作用使LXR 显示出类似于他汀的抗动脉粥样硬化特征，目前这一特性已经得到广泛认可。多个研究团队采用不同的LXR 的激动剂和LXR 基因敲除小鼠在不同的动脉粥样硬化模型中进行验证都得出了相同的结论，证实LXR 可以显著减少甚至逆转粥样斑块形成和发展。上述研究提示，LXR 有望成为治疗动脉粥样硬化新的药物靶点。

　　四、 LXR 和心肌缺血再灌注损伤

　　心肌缺血再灌注损伤是造成急性心肌梗死患者预后不良的关键机制。众所周知，心肌缺血再灌注损伤的基本病理生理机制主要包括活性氧自由基（ROS ）的大量生成、细胞内钙离子的超载以及中性粒细胞的浸润等因素触发一系列级联反应介导了心肌细胞损伤和功能障碍。国内学者通过离体缺氧复氧环境模拟心肌缺血再灌注损伤状态培养乳鼠心肌细胞，观察到外源性给予T0901317 激活LXR 后可以抑制心肌细胞内肿瘤坏死因子-α （TNF-α ）、IL-6 、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1 ）等炎症因子的表达，从而减轻心肌细胞的氧化应激损伤，并进一步分析这与LXRa 抑制核转录因子NF-KB 转录活性有关。但是该研究中所用LXR 激动剂T0901317 还可以调控其他核受体并非LXR 特异性配体，而且未同时观察内源性激动剂对心肌细胞损伤的保护作用。我们所在课题组也在进行类似研究，我们构建了小鼠心肌缺血再灌注损伤整体模型，给予22 （R ）-hydroxycholesterol 和GW3965 两种不同激动剂及LXR-siRNA 观察LXR 对小鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用。初步结果显示活化的LXR 可以明显减小梗死面积并抑制心肌细胞凋亡，减轻ROS 对心肌结构和功能的损伤。急性血栓形成是血管闭塞导致心肌缺血的元凶，而溶栓治疗是重要的再灌注治疗手段之一。有趣的是激活LXR 还具有抗血小板聚集和抗血栓形成作用。虽然血小板没有细胞核，但在人血小板中仍然发现LXR 有表达，给予GW3965 后可以削弱血小板对胶原的聚集反应，减少腺苷二磷酸和血栓素A2 （TXA2 ）释放，从而抑制血栓形成。显然LXR 的抗栓作用并非来自于传统的基因组表达调控，具体机制还不清楚。在其他脏器缺血再灌注损伤方面，国外有学者报道激活LXR 可以通过抑制NF-κB 转录活性及其靶基因COX-2 、白细胞介素-1β （IL-1β ）、MMP-9 等表达，从而改善大鼠脑缺血损伤。另有报道称LXR 通过抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK ）和NF-κB 信号通路调控细胞凋亡和炎症反应相关基因表达减轻肠道的缺血再灌注损伤。在包括60 000 多样本的白种人群遗传学研究中发现LXRa 基因上游启动子区域-840 和-115 位点的核苷酸变异与缺血性心脏病、心肌梗死、脑卒中密切相关。由此可见LXR 在缺血再灌注损伤中可能同样扮演重要角色，但具体调控机制和靶基因还需要进一步深入研究。

　　五、LXR 和心肌重构

　　心力衰竭是各种心血管疾病的严重阶段，目前已明确导致其发生发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化，其特征为病理性心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡和基质过度纤维化或降解增加。肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS ）兴奋性增高是心肌重构的始动因素，Imayama 等发现在离体血管平滑肌细胞中LXR 激动剂T0901317 和22 （R ）-hydroxycholesterol 能抑制血管紧张素Ⅱ-1 型受体（ATIR ）基因启动子上Spl 的转录表达。之后Wu 等采用小鼠主动脉弓缩窄压力负荷（TAC ）诱导构建心肌肥厚模型，实验结果显示LXRα 与LXRβ 的激活均能不同程度地阻断NF-κB 信号通路而抑制分别由血管紧张素Ⅱ和脂多糖诱导的心肌肥厚反应，LXRα 的抑制作用更显著。最近又有报道在离体培养的心肌细胞中LXR 可以抑制内皮素ET-1 诱导的心肌肥厚和心房利钠肽的表达，在TAC 模型中证实了Wu 等的结论并认为主要是LXRα 的作用。我们采取阿霉素腹腔注射的方法建立小鼠心力衰竭模型初步探索发现LXR 对心肌细胞的凋亡和纤维化也具有改善作用。根据上述研究，LXR 可能主要通过阻断RAAS 系统和抑制炎症从而防止心肌肥厚、减轻心肌重构及改善心肌泵血功能。

　　六、LXR- 新的心血管疾病药物靶点？

　　综上所述，LXR 参与调节机体脂质代谢，降低炎症反应，抑制RAAS 系统过度激活等多种生理和病理活动，有望作为治疗冠心病、高血压、慢性心力衰竭等多种心血管疾病的药物靶点。目前合成激动剂LXR-623 已被用于Ⅰ期人体临床试验，但由于观察到对中枢神经系统有副作用而终止了进一步试验研究。另外在动物实验中，LXR 激动剂T0901317 会引起肝脏脂肪的堆积和血浆中甘油三酯水平升高的不良反应。因此，新一代LXR 激动剂的研发要考虑是否有良好的生物利用度，能否特异激活一种LXR 亚型，是否具有组织特异性等问题，避免现有激动剂的不良反应和缺陷。如果能开发出满足这些条件的LXR 特异性激动剂，无疑将成为有效治疗多种心血管疾病的良药。